À la recherche du vaccin, des essais d’inoculation provoquée se préparent aux États-Unis

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Des milliers de volontaires s’offrent pour l’expérience. La fin et les moyens.

La course aux vaccins est devenue un sprint mondial que les États-Unis veulent gagner. Sauvegarde des nations, prestige et « profits » sont à la clé. Le magazine Wired, sous la plume d’Eve Sneider, en a décrit l’accélération. En voici le récit, traduit tout spécialement pour nos lecteurs/trices.

Deux labos américains candidats de premier plan mettent en place des essais cliniques de masse. Tout y passe – y compris l’infection délibérée de volontaires sains pour tester le vaccin. Voilà quatre mois que des chercheurs en Chine ont séquencé le nouveau coronavirus baptisé Sars-CoV-2. Au cours de ces quatre mois, au moins 3,8 millions de personnes dans le monde ont été diagnostiquées atteintes par la covid-19, la maladie respiratoire mortelle qu’il provoque. Le 8 mai, plus de 267 000 victimes en étaient mortes. Les médecins ont essayé de nombreux médicaments – contre la malaria, des pilules antigrippe, des traitements contre l’Ebola – pour tenter de sauver les patients des ravages de cette maladie capable d’endommager le cœur, les reins, le cerveau et les poumons. Mais jusqu’à présent, aucune superproduction n’a vu le jour. Les chercheurs continuent de tester des centaines de candidats potentiels à la recherche d’un remède.

La recherche « normale » pourrait prendre des décennies
Un vaccin qui enseignerait au système immunitaire humain à reconnaître et à combattre le virus avant qu’une infection ne s’installe serait l’idéal. Des populations vaccinées pourraient retourner au travail, cesser de se confiner et reprendre une vie normale. La mise au point d’un vaccin sûr et efficace contre un nouvel agent pathogène exige généralement des années, voire des décennies. Car contrairement aux traitements expérimentaux, il est impossible de savoir immédiatement si un vaccin a fonctionné. Pendant les essais, les chercheurs doivent attendre que les participants rencontrent le vrai virus dans la nature. Ils peuvent attendre longtemps en cas de confinement. Jusqu’à la fin de l’épidémie.

Les tests cliniques se déroulent généralement en trois étapes : la phase I implique quelques dizaines de volontaires sains, la phase II s’étend à plusieurs centaines dans une zone d’épidémie et la phase III répète l’expérience avec plusieurs milliers de personnes. Puis les responsables de la Food and Drug Administration américaine (FDA) doivent examiner les données et décider si l’injection vaccinale est suffisamment sûre et efficace pour être autorisée.

Mais face à la pandémie mondiale actuelle, les scientifiques, les sociétés pharmaceutiques et les autorités de réglementation se ruent à vitesse record pour tester des centaines de candidats vaccins. Sans données d’essais cliniques, il est impossible de prédire quels candidats les plus efficaces émergeront des expériences. Sans doute dès cet automne. Mais qui sont-ils ?

En phase II : Moderna rejoint le groupe d’Oxford et CanSino Biologics
Le 7 mai, la société biopharmaceutique Moderna de Boston a annoncé que son candidat vaccin, le mRNA-1273 (ARNm-1273), avait été autorisé par la FDA à passer à un essai de phase II. L’étude, qui commencera à recruter 600 participants dans les prochaines semaines, est conçue pour évaluer si le vaccin potentiel peut ou non pousser le système immunitaire d’un individu à produire des anticorps qui reconnaissent le CoV-2.

Mais Moderna est au coude à coude avec le leader actuel du vaccin contre les coronavirus, l’Institut Jenner de l’université d’Oxford. Dont les chercheurs gardaient une longueur d’avance, comme l’a rapporté le New York Times en avril. Après avoir obtenu des données sûres issues d’essais sur l’homme de vaccins similaires pour le coronavirus apparenté à l’origine du MERS – syndrome respiratoire du Moyen-Orient –, les chercheurs d’Oxford ont convaincu les autorités britanniques de poursuivre une vaste étude de phase II forte de 6 000 volontaires, alors que l’épidémie au Royaume-Uni fait toujours rage. Le vaccin est basé sur une technologie qui consiste à modifier génétiquement un virus inoffensif pour créer un analogue du Sars-CoV-2. Il ne s’agit bien sûr pas de provoquer la maladie mais de déclencher une réponse immunitaire.

Le candidat vaccin de Moderna, développé en collaboration avec des scientifiques des National Institutes of Allergy and Infectious Disease, est constitué d’ARN messager, d’où l’expression ARNm dans le nom du vaccin. Cette molécule est chargée de transporter les codes génétiques de fabrication des multiples protéines vers les usines de production de protéines d’une cellule. La version contenue dans le vaccin de Moderna contient les instructions pour fabriquer un peu de la protéine de pointe que le Sars-CoV-2 utilise pour infecter les tissus humains. L’idée est que les cellules d’un receveur de vaccin produiront cette protéine de pointe qui entraînera le système immunitaire de son corps à reconnaître le virus et à l’attaquer s’il revient.

Ce type de vaccin, à l’état de stratégie embryonnaire, n’a jamais encore été approuvé pour servir de thérapie, et il est loin d’une production de masse. Mais l’essai d’innocuité de Moderna, qui a débuté en mars – le premier vaccin contre le Sars-CoV-2 à être injecté à des volontaires humains – semble s’être suffisamment bien déroulé pour que la FDA donne son feu vert à la phase suivante. Le PDG de Moderna, Stéphane Bancel, dans une interview à Wired, a qualifié cette étape de « cruciale ». Elle place l’entreprise sur la bonne voie pour commencer son étude pivot de la phase III cet été. L’entreprise espère obtenir l’approbation dès 2021. Mais Moderna n’attend pas ces résultats pour commencer à booster sa production. La semaine dernière, la société a annoncé un partenariat de dix ans avec le fabricant suisse de médicaments Lonza capable de porter sa production à des dizaines de millions de doses par mois en 2020 et à des centaines de millions par mois en 2021.

Le jour même où Moderna administre son premier vaccin, une société chinoise, CanSino Biologics, a reçu le feu vert pour commencer les tests de la phase I de deux de ses candidats vaccins. Comme celui d’Oxford, ils consistent en un vecteur viral inoffensif génétiquement modifié. Ils ressemblent suffisamment au Sars-CoV-2 pour déclencher une réponse immunitaire. En avril, l’un de ces vaccins est entré en phase II et les chercheurs de la province de Hubei essaient à présent de recruter 500 personnes pour l’étude.

Les candidats en phase I : les tests de sécurité commencent sur deux autres vaccins génétiques
D’autres recherches de vaccination sont également prometteuses. Le 4 mai, 15 volontaires sains de New York ont reçu les premières doses d’un vaccin à base d’ARNm, similaire à celui de Moderna, le BNT162. Produit par Pfizer et une société pharmaceutique allemande, BioNTech, le BNT162 est l’un des quatre candidats vaccins génétiques que les deux sociétés développent conjointement pour lutter contre le virus. Au cours des prochaines semaines, l’essai de phase I enrôlera 360 personnes dans quatre hôpitaux de recherche pour voir dans quelle mesure ces variantes sont significatives par rapport à un placebo.

Les chercheurs suivront les patients pendant les deux prochaines années, à la recherche d’effets secondaires, comme de tout anticorps produit par leur organisme contre le CoV-2. Mais comme la plupart des « mauvaises » réactions surviennent immédiatement, les scientifiques devraient savoir dans trois ou quatre mois si les candidats vaccins sont sur la bonne voie. Ils sauront vite reconnaître celui qui fonctionne le mieux parmi les quatre pour l’utiliser dans une étude plus large, aux cohortes nombreuses, peut-être dès cet automne, selon Mark J. Mulligan, directeur du Centre de vaccins de NYU Langone Health (Mulligan dirige le site d’essai de l’hôpital NYU Langone Tisch). « Nous faisons en quelques mois ce qui prend généralement des années », reconnaît-il.

À l’université de Pennsylvanie, des chercheurs testent également la sécurité d’un autre vaccin génétique, produit par la société de biotechnologie Inovio, toute proche. Nom de code : INO-4800. Le vaccin est fabriqué à partir d’ADN synthétique au lieu d’ARN, mais le principe reste le même. L’ADN contient une partie de la protéine de pointe du Sars-CoV-2. Inovio teste deux doses d’INO-4800 sur 40 volontaires sains répartis entre l’université de Pennsylvanie et le Centre de recherche pharmaceutique de Kansas City, dans le Missouri.

Comme il est un peu plus difficile d’introduire de l’ADN dans les cellules, les médecins doivent délivrer une minuscule impulsion électrique après l’injection. Cette petite secousse ouvre les pores des membranes cellulaires, de quoi aider l’ADN à se glisser à l’intérieur. Le premier volontaire pour cet essai de phase I a reçu l’injection et le « petit coup de pouce électrque » le 6 avril. Alors que les 39 autres participants ont maintenant reçu au moins la première dose, il faudra encore quelques semaines pour que tous les volontaires commencent à développer une poussée d’anticorps, explique Pablo Tebas, médecin spécialiste des maladies infectieuses à l’université de Pennsylvanie et tête de pont de l’essai.

Mais les chercheurs et Inovio commencent déjà à planifier un essai de phase II pour la fin de l’été qui recruterait principalement des médecins, des infirmières, des policiers et d’autres personnels de première ligne dont le risque d’exposition à la covid se révèle élevé. « Traditionnellement, ces essais ne se feraient pas en parallèle, explique Pablo Tebas, mais le principe de prendre le temps de les séquencer a été écarté face à cette épidémie. Fabriquer des anticorps est une chose, mais nous devons vraiment savoir si ces anticorps vous protègent de l’infection. »

En addition à ces candidats vaccins, deux autres font actuellement l’objet d’essais sur l’homme en Chine. Il s’agit de deux versions chimiquement inactivées du virus, l’une développée par Sinovac, l’autre par l’Institut des produits biologiques de Pékin. Selon une liste établie par l’Organisation mondiale de la santé, 71 autres candidats vaccins pourraient bientôt suivre.

L’OMS n’est pas opposée au scénario plus rapide des « essais provoqués »
Une autre façon d’accélérer le développement d’un vaccin consiste à ne pas attendre que les participants aux essais aient rencontré fortuitement l’agent pathogène dans la nature pour prouver l’efficacité du vaccin. Les essais « provoqués » consistent, eux, à infecter délibérément des volontaires sains dans un environnement contrôlé. Dès lors qu’un groupe de participants reçoit un vaccin placebo, les règles d’éthique imposent généralement de limiter les études dites provoquées à des maladies de gravité moindre ou pour lesquelles il existe des traitements efficaces.

Mais la covid-19, à cause de son bilan létal inquiétant, de ses symptômes imprévisibles et des nombreuses inconnues qui subsistent, a amené certains bioéthiciens à remettre en question cette sagesse conventionnelle. Ils ont proposé d’envisager des essais provoqués, bien qu’aucun de ce type n’ait encore été autorisé. « Cette pandémie semble sans précédent à bien des égards », justifie Seema Shah, éthicienne médicale à la Northwestern University et au Laurie Children’s Hospital de Chicago, et auteure d’un article remarqué dans la revue Science. Elle y définit un cadre éthique pour le recours à ces essais limites dans le cadre de la lutte contre la covid-19.

Seema Shah fait également partie d’un groupe de travail pour l’Organisation mondiale de la santé (OMS) qui a publié le 7 mai un rapport similaire : on y détaille les conditions préalables requises pour avancer en ce sens. Parmi les huit conditions à remplir figurent l’assurance que le bénéfice scientifique en vaut la peine et que les risques pour les « cobayes » humains seront minimisés autant que possible. Traduction : n’accepter pour volontaires que des jeunes gens en bonne santé, des sujets à risque d’infection élevé, type soignants. Le rapport de l’OMS ne tranche pas en faveur de tels essais « provoqués ». Mais il offre des conseils aux chercheurs et aux concepteurs de vaccins qui envisagent cette option.

Seema Shah, elle, est convaincue que ces expériences valent le risque encouru. « La valeur potentielle de ces essais est plus grande que celle de tous les autres scénarios », pense-t-elle. Au-delà de l’évaluation de l’efficacité d’un seul candidat vaccin, elle est persuadée que de telles études pourraient aider les scientifiques à mieux comprendre l’évolution de la maladie et à développer des marqueurs du système immunitaire sans aucun doute utiles pour évaluer et accélérer l’apparition d’autres candidats vaccins. Autre approche, les essais provoqués pourraient servir à réduire rapidement le champ des candidats prometteurs, de sorte que seul le meilleur passe à la phase III complète des essais. « Même si nous nous affranchissons d’un principe barrière en place depuis très longtemps, nous pensons qu’il existe suffisamment de raisons pour commencer à investir dans la préparation de ces essais dès maintenant », persiste l’éthicienne.

Aucun essai de ce type n’est encore prévu. Mais plus de 14 000 personnes ont signé un appel à volontaires en ligne, organisé par un groupe de chercheurs. Toutes ont confirmé leur participation si le feu vert était donné. De quoi démontrer au législateur et aux régulateurs que l’idée bénéficie du soutien du public. Tous les essais qui recourent à des participants infectés intentionnellement devront néanmoins obéir à toutes les contraintes existantes des essais normaux de sécurité et d’efficacité, régis par la FDA.

Aux États-Unis, la décision d’autoriser ou non de tels essais appartiendra en dernier ressort à cette FDA. Michael Felberbaum, un porte-parole de l’agence, a admis dans un courriel à Wired que les essais provoqués sont l’une des méthodes envisagées par la FDA pour accélérer le développement des vaccins covid-19. L’agence travaillera avec quiconque voudra envisager les défis scientifiques, logistiques et éthiques potentiels. « Une décision formelle pourrait être prise par la FDA dans le contexte des informations disponibles. »

Traduction Olivier Magnan

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